近年來(lái)，對(duì)治療性蛋白質(zhì)（尤其是單克隆抗體）的需求不斷增長(zhǎng)，這增加了對(duì)實(shí)用且經(jīng)濟(jì)的工藝技術(shù)的需求。自 20 世紀(jì) 80 年代初以來(lái)，藥物生產(chǎn)工藝已經(jīng)建立。這些工藝主要包括在攪拌罐生物反應(yīng)器中進(jìn)行生產(chǎn)、使用離心和膜技術(shù)澄清，然后進(jìn)行親和捕獲層析、低 pH 病毒滅活、陽(yáng)離子交換和陰離子交換層析法（或替代性層析技術(shù)）、除病毒過(guò)濾和用于產(chǎn)品制劑的超濾/洗濾 (UF/DF)。此類平臺(tái)工藝可在非常大規(guī)模下持續(xù)運(yùn)行，例如多個(gè) 10,000 L 生物反應(yīng)器和更大的體積。產(chǎn)品回收率通常非常高。由于生物反應(yīng)器中的產(chǎn)物滴度已提高到一定水平，進(jìn)一步提高對(duì)產(chǎn)品成本可能影響甚微，因此，很多公司的工藝開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)正轉(zhuǎn)向了解當(dāng)前平臺(tái)的工藝基礎(chǔ)。

然而，隨著更有效的產(chǎn)品，如抗體偶聯(lián)藥物，的推出，生物仿制藥產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)加劇，以及市場(chǎng)規(guī)模小得多的新產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，包括用于個(gè)性化醫(yī)療的方法，預(yù)計(jì)某些疾病適應(yīng)癥對(duì)單克隆抗體的需求可能會(huì)減少。需求降低，加上重組蛋白滴度和產(chǎn)量增加，將導(dǎo)致生物反應(yīng)器尺寸減小，對(duì)靈活設(shè)施的需求增加，周轉(zhuǎn)時(shí)間縮短，從而導(dǎo)致一次性技術(shù)和其它創(chuàng)新技術(shù)的使用增加。這些創(chuàng)新技術(shù)和能力包括工藝強(qiáng)化，即使用高濃度的產(chǎn)物和反應(yīng)物來(lái)強(qiáng)化生產(chǎn)，并將工藝步驟組合成單個(gè)單元。創(chuàng)新還體現(xiàn)在制藥行業(yè)引入連續(xù)工藝策略以及邁向全自動(dòng)化設(shè)施，從而能夠以更低的成本和更高的質(zhì)量快速響應(yīng)產(chǎn)能需求。設(shè)施將變得模塊化和可移動(dòng)化，從而可以快速配置、組裝和重新定位標(biāo)準(zhǔn)化的“即插即用”生產(chǎn)系統(tǒng)。預(yù)計(jì)行業(yè)還會(huì)更多引入過(guò)程分析技術(shù) (PAT)，實(shí)現(xiàn)在線過(guò)程監(jiān)控和實(shí)時(shí)藥品放行。這包括開(kāi)發(fā)支持多元數(shù)據(jù)分析、預(yù)測(cè)模型和閉環(huán)反饋控制的軟件。本文將簡(jiǎn)介介紹促進(jìn)生物制藥行業(yè)開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)效率以及經(jīng)濟(jì)性的生物工藝技術(shù)領(lǐng)域。

一次性系統(tǒng)

在過(guò)去二十年中，一次性生產(chǎn)系統(tǒng)的發(fā)展一直在加速。一次性系統(tǒng)目前不僅用于培養(yǎng)，還用于下游單元操作，例如過(guò)濾和層析步驟。目前，生產(chǎn)流程僅使用一次性系統(tǒng)就可以生產(chǎn)生物制品。

一次性技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于：1）. 經(jīng)濟(jì)高效的生產(chǎn)技術(shù)：通過(guò)引入一次性系統(tǒng)，設(shè)施設(shè)計(jì)可以從系統(tǒng)中移除所有與工藝過(guò)程不直接相關(guān)的項(xiàng)目，例如不銹鋼工廠內(nèi)至關(guān)重要的在位清洗 (CIP) 和在位蒸汽滅菌 (SIP) 系統(tǒng)。此外，通過(guò)引入一次性系統(tǒng)可以降低資本成本 (CAPEX)。在比較一次性和重復(fù)使用不銹鋼 2 × 1000 L 新設(shè)施成本的案例研究中，一次性設(shè)施顯著降低了 CAPEX?？傮w而言，與固定的不銹鋼設(shè)施相比，投資靈活的一次性設(shè)施是有益的。2). 增加 GMP 批次數(shù)量：通過(guò)引入一次性系統(tǒng)，可以增加生產(chǎn)活動(dòng)中可生產(chǎn)的 GMP 批次數(shù)量，因?yàn)椴辉傩枰臅r(shí)的清潔和設(shè)備滅菌。因此，從一批到另一批所需的周轉(zhuǎn)時(shí)間縮短了。3). 為GMP 設(shè)施設(shè)計(jì)提供靈活性：當(dāng)使用不銹鋼系統(tǒng)時(shí)，設(shè)備的變更可能會(huì)對(duì)不銹鋼罐、管道等的設(shè)計(jì)產(chǎn)生影響。這些設(shè)備變更將影響設(shè)施的整體驗(yàn)證狀態(tài)。通過(guò)使用一次性系統(tǒng)，設(shè)備變更可以輕松納入其中，因?yàn)橐淮涡怨に嚨脑O(shè)置非常靈活。與不銹鋼系統(tǒng)一樣，如果變更會(huì)影響已驗(yàn)證的工藝，則必須重新考慮工藝的已驗(yàn)證狀態(tài)，并且可能需要重新驗(yàn)證。4). 加快實(shí)施和上市時(shí)間：由于一次性系統(tǒng)具有極大的靈活性，與“傳統(tǒng)”不銹鋼設(shè)備相比，產(chǎn)品上市速度受生產(chǎn)過(guò)程不同開(kāi)發(fā)階段可能引入的工藝變更的影響較小。但是，該工藝需要在上市前進(jìn)行驗(yàn)證。如果在工藝驗(yàn)證后引入變更，則可能需要重新驗(yàn)證。在這方面，與傳統(tǒng)的不銹鋼設(shè)備沒(méi)有區(qū)別。5). 降低水和廢水成本：由于系統(tǒng)是一次性使用的，因此總清潔成本將大大降低。這不僅減少了用水量，還減少了清潔系統(tǒng)和為下一批產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)置所需的時(shí)間。6). 降低驗(yàn)證成本：使用一次性系統(tǒng)時(shí)，不再需要每年進(jìn)行清潔和滅菌的驗(yàn)證成本。

當(dāng)然，不銹鋼生物反應(yīng)器的優(yōu)勢(shì)顯而易見(jiàn)，因?yàn)檫@種傳統(tǒng)技術(shù)易于理解和控制，盡管不銹鋼路線過(guò)去和現(xiàn)在仍存在挑戰(zhàn)，例如昂貴且相對(duì)不靈活的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)成本，以及在設(shè)施和設(shè)備鑒定和驗(yàn)證工作上花費(fèi)大量時(shí)間。但對(duì)于非常大體量的產(chǎn)品，不銹鋼仍然是最經(jīng)濟(jì)可行的選擇，因?yàn)槟壳暗囊淮涡陨锓磻?yīng)器的可放大性有限。

連續(xù)生產(chǎn)

目前，大多數(shù)生物制藥都是批次生產(chǎn)的。一般來(lái)說(shuō)，一個(gè)生物反應(yīng)器中的產(chǎn)物在一個(gè)純化系統(tǒng)中處理，以生產(chǎn)藥物物質(zhì)。連續(xù)工藝旨在以較低的成本實(shí)現(xiàn)更高的產(chǎn)品質(zhì)量?；驹O(shè)計(jì)是以連續(xù)模式運(yùn)行生物反應(yīng)器過(guò)程。

在批次工藝中，細(xì)胞密度在培養(yǎng)過(guò)程中不斷增加，直至達(dá)到最高水平，隨后由于細(xì)胞裂解，細(xì)胞密度下降。產(chǎn)物將基于預(yù)先定義的活細(xì)胞密度收獲，以防止細(xì)胞死亡影響產(chǎn)品質(zhì)量。在連續(xù)模式下的生物反應(yīng)器工藝中，細(xì)胞密度保持在相對(duì)穩(wěn)定的水平，不是批次工藝那樣持續(xù)約兩周，而是持續(xù)數(shù)周。這是通過(guò)將生物反應(yīng)器連接到灌流模式下的過(guò)濾裝置來(lái)實(shí)現(xiàn)的，該過(guò)濾裝置連續(xù)去除反應(yīng)器內(nèi)的產(chǎn)物、添加新鮮培養(yǎng)基，并通過(guò)細(xì)胞廢棄，去除多余的細(xì)胞。隨后將連續(xù)移除的產(chǎn)物上樣到捕獲柱上，后者可以半連續(xù)模式運(yùn)行。原則上，連續(xù)工藝只能通過(guò)自動(dòng)化系統(tǒng)操作，通過(guò)實(shí)時(shí)調(diào)整關(guān)鍵工藝參數(shù) (CPP) 來(lái)實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性 (CQA) 的期望值。這極大地提高了工藝穩(wěn)健性、生產(chǎn)率和設(shè)備利用率。這種自動(dòng)化連續(xù)工藝的總體結(jié)果是降低了生產(chǎn)成本。行業(yè)對(duì)生物制藥行業(yè)連續(xù)工藝的興趣日益濃厚，但由于存在許多挑戰(zhàn)，采用率仍然很低：（1）以連續(xù)模式運(yùn)行的不同單元操作需要仔細(xì)調(diào)整和協(xié)調(diào)；（2）與批次工藝相比，在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程的早期階段也需要更高水平的工藝?yán)斫?；?）徹底了解灌流模式下的細(xì)胞行為至關(guān)重要，這需要先進(jìn)的分析工具，以應(yīng)用于過(guò)程控制分析，確保維持 CPP。

過(guò)程分析技術(shù)

過(guò)程分析技術(shù)(PAT) 被定義為“通過(guò)及時(shí)測(cè)量 (即在工藝過(guò)程中) 原材料和過(guò)程中的關(guān)鍵質(zhì)量和性能屬性來(lái)設(shè)計(jì)、分析和控制生產(chǎn)的系統(tǒng)，其目標(biāo)是確保最終產(chǎn)品質(zhì)量”。PAT框架的期望目標(biāo)是設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)易于理解的工藝，以始終如一地確保預(yù)定義的質(zhì)量。在以下情況下，一個(gè)工藝被認(rèn)為是良好理解的：1. 識(shí)別和解釋所有關(guān)鍵的可變性來(lái)源；2. 可變性由過(guò)程管理；以及3. 在針對(duì)所用材料、工藝條件、生產(chǎn)、環(huán)境和其它條件建立的設(shè)計(jì)空間內(nèi)，產(chǎn)品質(zhì)量屬性可以準(zhǔn)確可靠地預(yù)測(cè)。PAT實(shí)施的目標(biāo)包括：:更好的工藝?yán)斫?；提高產(chǎn)量；通過(guò)使用在線/近線或入線測(cè)量和控制，縮短生產(chǎn)周期；將批次工藝轉(zhuǎn)化為連續(xù)工藝，降低能耗，提高效率；降低成本；以及實(shí)時(shí)放行。

PAT的實(shí)施可以分為三個(gè)階段。設(shè)計(jì)階段開(kāi)始于工藝開(kāi)發(fā)的早期，在此階段，設(shè)計(jì)給定的單元操作，然后進(jìn)行優(yōu)化和表征，受工藝步驟影響的關(guān)鍵質(zhì)量屬性 (CQA) 與已確定影響CQA的關(guān)鍵工藝參數(shù) (CPP) 一起被識(shí)別。這種工藝?yán)斫馐荘AT的本質(zhì)，這對(duì)后兩個(gè)階段至關(guān)重要。在分析階段，確定合適的分析設(shè)備來(lái)監(jiān)控CQA和CPP。PAT應(yīng)用可以是近線 (取樣，隔離，并在工藝液流附近分析)、在線 (樣品從工藝液流中取出進(jìn)行分析，并返回工藝液流)、入線 (樣品不取出，在位進(jìn)行分析) 和離線 (樣品從工藝液流中取出，并在遠(yuǎn)離工藝液流的位置進(jìn)行分析)。對(duì)于PAT應(yīng)用，有必要在要求的時(shí)間范圍內(nèi)提供分析結(jié)果，以促進(jìn)實(shí)時(shí)決策。最后，控制階段涉及基于過(guò)程理解的控制方案設(shè)計(jì)，使分析設(shè)備的數(shù)據(jù)可以用于實(shí)時(shí)過(guò)程決策，從而實(shí)現(xiàn)一致的工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。

現(xiàn)在，生物制藥行業(yè)一致認(rèn)同，使用PAT可以改進(jìn)過(guò)程控制，提供更一致的產(chǎn)品質(zhì)量，此外，還能提高操作效率，這對(duì)行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)都是有利的。然而，實(shí)現(xiàn)PAT需要更高層次的過(guò)程理解，這導(dǎo)致需要更多的時(shí)間和資源投入。盡管如此，行業(yè)在分析/監(jiān)控關(guān)鍵工藝和質(zhì)量屬性方面的能力已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，在利用收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行后續(xù)工藝控制方面也做了很多探索，其目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)最佳產(chǎn)量和產(chǎn)品質(zhì)量[，最終達(dá)到真正的PAT實(shí)施所帶來(lái)的好處。

全面解決方案，包括試劑及耗材、儀器設(shè)備和服務(wù)。公司經(jīng)營(yíng)生物工藝解決方案、實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)品及服務(wù)兩大業(yè)務(wù)線，通過(guò)一站式生物工藝體系幫助合作伙伴實(shí)現(xiàn)高效、穩(wěn)定、質(zhì)量及成本可控的藥物研發(fā)及生產(chǎn)流程。

DuoMix? 臺(tái)式及落地式攪拌系統(tǒng)

多寧自主研發(fā)2– 20 L DuoMix?臺(tái)式攪拌系統(tǒng)，50 – 3000 L DuoMix?落地?cái)嚢柘到y(tǒng)及配套3D配液攪拌袋等產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)一站式配液整體解決方案，適合工藝開(kāi)發(fā)及大規(guī)模生產(chǎn)等不同應(yīng)用場(chǎng)景。DuoMix? 臺(tái)式磁力攪拌系統(tǒng)由控制系統(tǒng)，帶磁驅(qū)電機(jī)及稱重模塊的底座及支撐容器三部分組成，其中控制器可支持連接三臺(tái)攪拌底座從而驅(qū)動(dòng)三臺(tái)攪拌單元同時(shí)工作，實(shí)現(xiàn)效率最大化。驅(qū)動(dòng)單元與攪拌袋通過(guò)磁力耦合的方式傳遞動(dòng)力，簡(jiǎn)便易操作。可選配 pH 及電導(dǎo)率傳感器、溫度傳感器、溫度控制單元及蠕動(dòng)泵等可選模塊使用。

DuoBioX? Pro 一次性生物反應(yīng)器

多寧生物DuoBioX? Pro一次性生物反應(yīng)器采用底部攪拌式罐體設(shè)計(jì)，可實(shí)現(xiàn)從50 -2,000 L規(guī)模生物工藝的連續(xù)放大，結(jié)合多寧完全自主研發(fā)制造的3D一次性細(xì)胞培養(yǎng)袋，具有良好的生物相容性優(yōu)點(diǎn)，其靈活的管路設(shè)計(jì)，滿足各類復(fù)雜的上游工藝過(guò)程；獨(dú)特的攪拌通氣一體組合設(shè)計(jì)，不僅能降低剪切，同時(shí)又保證了優(yōu)異的傳質(zhì)和混勻性能，放大前后工藝一致性好，可廣泛應(yīng)用于生物制藥工藝研發(fā)到GMP生產(chǎn)等各個(gè)階段。

DuoPAT?過(guò)程分析終端

DuoPAT? 過(guò)程分析終端為多寧生物自主研發(fā)設(shè)計(jì)并全新推出的明星產(chǎn)品，適用于對(duì)管道或容器進(jìn)行壓力、流量實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)及控制，如在制備培養(yǎng)基及緩沖液的過(guò)濾過(guò)程中，設(shè)備具有報(bào)警設(shè)置和瀏覽、數(shù)據(jù)和曲線記錄、審計(jì)追蹤、用戶管理、數(shù)據(jù)保存和導(dǎo)出的功能。DuoPAT?配套壓力傳感器及流量計(jì)，實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)及控制，可同時(shí)用于三通道壓力及流量監(jiān)測(cè)及數(shù)據(jù)記錄；只需將泵和傳感器通過(guò)線纜連接到DuoPAT?上實(shí)現(xiàn)即插即用，不需要復(fù)雜的安裝、設(shè)置或布線；DuoPAT?具有強(qiáng)大的數(shù)據(jù)處理能力，配套壓力傳感器及流量計(jì)實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，控制及分析，生成壓力 vs. 時(shí)間曲線、流量 vs. 時(shí)間曲線等圖表，直觀顯示管路內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化。

*詳細(xì)產(chǎn)品信息，請(qǐng)聯(lián)系marketing@duoningbio.com

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